肝癌间质化疗的研究与应用

肝癌间质化疗的研究与应用 [标签:url] [标签:科室] 摘要：抗癌药的药理特性是药物对癌细胞的杀伤力与血药浓度成正相关,在靶区或靶器官的浓度增加1倍,杀伤癌细胞数量可提高10倍以上,按细胞动力学的对数(logkill)发挥其作用。药物浓度和作用时间比较,浓度更为重要,达不到有效血药浓度,作用时间再长, 也不会好。 目前肝癌治疗是以手术为主的综合治疗,但总的手术切除率仅有20%～30%,因此化疗是肝癌治疗重要的辅助手段。但传统的静脉化疗虽然有一定的效果,但全身副作用较大,病人往往难以耐受。因此改变给药途径,即通过局部或区域性给药,能大大提高 区域内化疗药物的浓度,增加化疗药物对 细胞的直接细胞毒性作用,并有效地降低了全身副作用[1]。随着抗 药物缓释剂型的技术改进和对给药途径的观念更新,区域性化疗:即腹腔内化疗、肝动脉灌注化疗、门静脉灌注化疗、间质化疗等方法,日益成为治疗肝癌的有效方法及手段[2]。而间质化疗是当前研究的热点[3]。 所谓间质化疗(interstitialchemotherapy),即将抗癌药制备成具有缓释作用的给药系统,经不同方式植入(注入) 组织、瘤周组织的间质中或 切除后的瘤床,从而达到局部组织的持续、高效的药物浓度,同时降低全身的不良反应。 1间质化疗的理论依据 肝癌切除术中往往难以判断有否癌残留和肝脏其他部位亚临床微转移灶;而传统的全身静脉化疗,难以达到局部有效的血药浓度。理想的化疗方法是药物在 局部呈特异性分布、作用时间长、有效杀灭瘤细胞,且对正常组织的毒副作用小[4]。控缓释药物间质化疗基本能满足这一要求。 缓释药物系统(sustained-releasedrugdeliverysystem)是指将缓释药物包埋于某种聚合物辅料中的制剂,由不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散速度,通过聚合物的溶蚀和水解,将药物缓慢、持续、稳定地释放并发挥作用。 如果释药速度达到恒速释放,符合“0”级动力学方程,即单位时间释放固定量的药物,同时使药物的释放更加具有可预见性,则成为控释药物(controlled-releaseofdrugs)。控释物系统具有以下优点:(1)药物浓度平稳,避免“峰谷现象”;(2)对半衰期短的药物可减少给药次数而维持药效;(3)用药安全、有效;(4)药物可缓慢释放长达几个月甚至几年。 缓释型抗 药注入实体瘤内,使 组织长时间与高浓度抗 药接触,避免了长时间持续静脉用药所带来的不便;同时,因为局部用药,全身正常细胞药物负荷少,从而将抗 药物的毒副作用控制在最小的程度[5]。植入式缓释剂包括抗 药(即前体)和基质(即载体)。前体应该尽量选择杀伤力强、局部渗透性好、局部组织能水解且经微血管、淋巴管清除率较低的药物。基质是携带抗 药物进入体内的载体,其自身代谢物无毒、具有足够载药率、最大生物相容性和最小抗原性[6]。可分为不可生物降解型和可生物降解型两种。常用的不可生物降解型辅料有聚异 基丙烯酸酯、聚甲基异丁烯酸、乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物(E2VAc)和硅酮(silicone)等。可生物降解型辅料则有淀粉、聚乳酸(PLA),聚乙醇酸(PGA),聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、双脂肪酸-癸二酸共聚物(FAD2SA)等[7,8]。生物可降解基质具有毒性低、生物相容性好、无致敏性、降解产物无害等特性,是今后的发展方向[9]。 2给药方法及药代动力学 控缓释药物间质化疗将控缓释药物系统植入瘤腔,使药物缓慢、恒速、持续、稳定地释出,在局部形成高浓度,持续而有效地杀灭 细胞。结合病情可在手术前、手术中、手术后给药。以往采用的瘤体内注射抗 药物水溶液或者以胶原蛋白为基质的粘性液体的方法,由于大量溶液增加了瘤体内的压力,使药物容易向 外扩展,促使药物快速进入血液循环,增加全身毒性,也容易引起 周围正常组织的损伤。间质化疗所采用的植入式化疗药物控释剂体积较小,被植入的部位不会引起 内明显的压力改变,可在较长时间内以一定的速率持续地释放药物,形成局部药物高浓度,并在浓度梯度作用下向周围逐渐扩散,然后经血液和淋巴系统参与全身循环[10]。这样 部位的 细胞被高浓度的化疗药物大量杀死,血液和淋巴系统中的 细胞也会被化疗药物所抑制,可明显提高化疗的治 果,并显著减少对患者的毒副作用[11]。 抗癌药的药理特性是药物对癌细胞的杀伤力与血药浓度成正相关,在靶区或靶器官的浓度增加1倍,杀伤癌细胞数量可提高10倍以上,按细胞动力学的对数(logkill)发挥其作用。药物浓度和作用时间比较,浓度更为重要,达不到有效血药浓度,作用时间再长, 也不会好[12]。 Mok等[13]对6例患有肝硬化及同时合并无法切除肝癌的患者在超声引导下直接将顺铂/肾上腺素注射凝胶注入 内(6.7～26.7mg),用无火焰原子吸收光谱法检测血浆及尿液的总顺铂浓度和血浆超滤液中非蛋白结合游离铂的浓度。结果发现 内注入顺铂/肾上腺素注射凝胶后获得总铂达到最大药物浓度的时间(Tmax)具有剂量依赖性,从2～13h;接受 内注射的患者总铂的初始半衰期是随给予的顺铂剂量而变化的。而直接静脉注射顺铂的Tmax为1.3小时。所以他认为顺铂/肾上腺素胶原蛋白凝胶 内注入的T-max和半衰期的延长证实顺铂凝胶能使得顺铂在 内潴留及并且推迟进入全身循环。 内注入顺铂凝胶的动力学也提示药物被局限在给药部位。并且肝硬化患者和对照组注射凝胶后的药代动力学相似,所以对肝硬化患者来说也是安全的。 研究表明,在缓释药物中加入肾上腺素的凝胶剂可改变 药物的药代动力学特性,它可使被治疗的 内维持较高的药物浓度,增加细胞内药物的吸收[14]。它主要通过三个因素减少 区域的血流:凝胶剂内的肾上腺素使血管收缩;通过注射增加了瘤内压力而致 血管受到抑制和凝胶渗透进 血管而使 血管闭塞。Smith等[15]对去胸腺小鼠BxPC-3人胰腺癌异种移植模型瘤内注入氟尿嘧啶/肾上腺素凝胶,检测 、肝脏及肾脏内的药物水平,发现瘤内注入氟尿嘧啶/肾上腺素注射凝胶的药物浓度水平比5-FU注射液瘤内给药及5-FU注射液腹腔灌注更高,持续时间更长。 3临床应用 Leung等[16]对 无法切除的58例肝癌患者在B超或CT引导下经皮植入顺铂/肾上腺素凝胶,每次治疗用量为10ml(4mg/ml顺铂、0.1mg/ml肾上腺),6周内进行4次,最多8次这样的治疗。试验的初级终点为 反应率(根据CT扫描 坏死的百分率的变化来判断)和安全性。次级终点为生存参数。结果显示客观反应率为53%(51例患者中的27例),中位生存期为27个月,1、2和3年生存期分别为79%,56%,和14%。使用顺铂/肾上腺素凝胶进行经皮局部消融治疗对局部无法切除的肝癌能够产生有意义的 坏死及局部控制作用,并且患者对治疗的耐受性良好。 Engelmann等[17]在一个Ⅱ期临床试验中对比研究了8例原发性肝癌(11个病灶,平均体积22.1ml)和8例转移性肝癌(17个病灶,平均体积42ml),分别在CT引导下经皮向 内注入顺铂/肾上腺素凝胶,然后根据治疗前后 坏死的体积来评价 。结果发现原发性肝癌治疗前平均坏死体积为0.6%,转移性肝癌为12.6%;治疗后坏死的体积与治疗前坏死体积比原发性肝癌是128%(4例大于130%),转移性肝癌是110%(4例大于122%)。观察6个月后原发性肝癌组的局部控制率是83.3%,而转移性肝癌组是38%,差异明显。Vogl[18]也认为注射顺铂/肾上腺素凝胶导致 坏死,局部控制率满意,并且特别适合于原发性肝癌。 Thuluvath等[19]对38例不能手术正等待肝脏移植的肝癌患者注射顺铂/肾上腺素凝胶后发现21例(55%)对治疗有反应,其中疾病完全控制9例,部分缓解12例。治疗有反应组21例的中位生存时间为22.6月,而无反应组只有13月。治疗有反应组21例中12例未见 发展,其余9例发现肝脏其他部位有新 出现。根据Kaplan-Meier计算的治疗有效的中位时间为10.7月。对44例患者进行了安全性分析,发现所有患者都能耐受,副反应为轻到中度。故认为对于伴有肝硬化正等待肝脏移植的肝癌患者注射顺铂/肾上腺素凝胶是一项有效的方法。 Kerr[20]报道了对58例不能手术的原发性肝癌进行局部注射顺铂/肾上腺素凝胶的Ⅱ期临床试验,其中27例对治疗有反应,16例明显好转,中位生存时间为27月,3年生存率为14%。最初有反应的27例中有14例后来疾病进展,但是只有1例在注射部位局部复发。在死亡的29例中只有3例可能与顺铂/肾上腺素凝胶可能有关。Bruno评论认为既然单独使用顺铂或肾上腺素不能导致肝癌完全坏死,他认为是否为注射凝胶导致 缺血还是凝胶本身的毒性导致 坏死还不能明确,但是他认为对于单个的巨大的没有血管侵犯的肝癌进行顺铂/肾上腺素凝胶注射还是可能有益的。 4展望 Manabe等[21]设计了几个在术中切除后的腹腔放置持续药物释放的系统:系统1:具有生物活性的包裹药物的凝胶:能持续释放药物、蛋白或者含有治疗性基因的腺病毒;系统2:细胞因子阻滞剂凝胶:能紧密粘附在瘤床,防止细胞因子渗透到组织中;系统3:在瘤床上覆盖能分泌抗 蛋白的细胞层。其理论基础是手术后腹腔是残留癌细胞快速生长适宜的土壤,化疗的最敏感时段。术后数天内人体产生大量生长刺激因子促进血管生成、组织细胞生长、创口愈合,同时促进残留癌细胞快速增长。原发 能抑制继发 生长,原发 切除后,其抑制作用随之消失,导致残留微小癌病灶快速增殖。术后患者免疫抑制,此间人体免疫系统对癌细胞的抑制作用最弱。术后残癌大量G0期癌细胞进入增殖期,此时对化疗最敏感。所以进展期 患者术中需要及时、足够治疗强度的区域性化疗。肝癌术中可以于 切除后的创面放置缓释化疗药物微粒,或者大网膜放置化疗药物微粒,希望能控制术后的复发。对于术后复发性病灶,尤其是病灶在肝内的位置深在,伴有较严重肝硬化者,或者是伴门静脉癌栓者,可研究行瘤内缓释化疗药物微粒植入治疗的 ,以探索控制肝癌复发的有效方法。若能立体定向穿刺取得标本进行 体外培养及化疗药物的敏感试验,然后选用适当的缓释型药物植入瘤体内,可能取得更为理想的治 果。缓释型阿霉素植入瘤体内和射频消融合用有协同作用,能显著提高射频消融的 [22],而在射频消融的同时注射地塞米松微粒能显著减轻射频后局部的肝纤维化[23]。因此,可以预见,随着新型生物材料和抗癌药物的不断出现,控缓释给药系统理论和技术的进步,间质化疗会成为治疗肝癌的重要手段之一。